Cher(e)s collègues,
De retour de la 8e conférence internationale sur l’immunothérapie des cancers (National Harbor, USA), où il est apparu que, alors que le champ piétine sur l’identification de nouveaux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI) après l’échec thérapeutique de l’anti-TIGIT, la lumière vient des traitements néoadjuvants qui réorganisent le microenvironnement tumoral et activent la formation de structures lymphoïdes tertiaires (cf. Article bref), ainsi que d’une myriade d’anticorps bispécifiques dans les lymphomes B et les myélomes (cf. Mise au point ; Stéphanie Harel, Benoît Tessoulin, Chloé Antier, Candice Madiot). En amenant les cellules effectrices au contact des cellules tumorales grâce à leur bivalence, les anticorps bispécifiques disponibles en France ont déjà profondément transformé le pronostic des patients en rechute dans ces pathologies. L’article bref issu d’une communication à The European Hematology Association (EHA) porte notre attention sur la spécificité des anticorps bispécifiques où à la différence de la leucémie aiguë lymphoblastique et du lymphome, aucune guérison définitive n’a été obtenue avec ide-cel pour le myélome (cf. Article bref ; Sarah Cayla, Bertrand Arnulf).

La révolution de l’immunothérapie est en marche dans les hémopathies lymphoïdes. Tandis que l’immunothérapie cellulaire autologue (cellules à récepteur T chimérique, CAR T-cell) a provoqué un changement majeur dans la prise en charge des hémopathies lymphoïdes B malignes (myélome, lymphome B agressif, lymphome folliculaire, lymphome à cellules du manteau), les anticorps bispécifiques (AcBs) viennent compléter l’arsenal thérapeutique voire remplacer certaines de leurs indications. Il s’agit d’anticorps qui reconnaissent deux épitopes antigéniques différents, d’un côté spécifiquement le CD3, exprimé à la surface des lymphocytes T, et de l’autre un antigène de surface des cellules tumorales, les plasmocytes dans le myélome. Ils permettent ainsi de rapprocher l’effecteur et sa cible, ce qui déclenche l’activation des lymphocytes T et la lyse des cellules tumorales.

La stratégie thérapeutique visant à bloquer les points de contrôle immunitaires a montré des résultats remarquables dans le traitement du cancer en augmentant l’immunité antitumorale. Parmi les points de contrôle immunitaire, on distingue : le récepteur inhibiteur de la mort cellulaire programmée (PD-1), son ligand (PD-L1) et l’antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4). Plusieurs anticorps dirigés contre les points de contrôle immunitaires (ICI) ont prouvé leur efficacité dans la survie globale des patients. En stimulant le système immunitaire, les ICI peuvent induire des effets secondaires décrits comme des effets indésirables immunomédiés (Immune related adverse events – IrAE). Bien que n’importe quel organe puisse être touché, les irAE concernent le plus souvent le tractus gastro-intestinal, les glandes endocrines, la peau et le foie. Le système nerveux central et les systèmes cardiovasculaire, pulmonaire, musculo-squelettique, néphrologique et hématologique sont moins fréquemment concernés. Le large éventail d’événements indésirables potentiels liés au système immunitaire nécessite une prise en charge multidisciplinaire et collaborative par les spécialistes d’organes impliqués. Plusieurs organisations professionnelles s’efforcent d’harmoniser le consensus des experts sur la prise en charge des irAE. La population croissante de patients atteints de cancer traités avec un ICI nous incite à établir des schémas de surveillance et de prise en charge spécifiques. En se basant sur les données de la littérature et les revues d’experts, nous allons détailler dans ce numéro de La Revue Immunité & Cancer la prise en charge des irAE digestifs, pancréatiques et hépatiques. Nous aborderons dans le prochain numéro les irAE cardiaques, pulmonaires, neurologiques, néphrologiques, hématologiques ainsi que ceux, plus rares, pris en charge en médecine interne. Certains de ces irAE peuvent être graves, mettent en jeu le pronostic vital des patients et doivent donc être identifiés rapidement pour une prise en charge optimale. La prévention, la reconnaissance et leur traitement précoce permettent de réduire leur impact sur la prise en charge et la poursuite du traitement anticancéreux.

Une instabilité des microsatellites (MSI), causée par un déficit du système mismatch repair (dMMR), est retrouvée dans environ 5 % des cas de cancers colorectaux métastatiques (CCRm). Alors que l’efficacité de diverses combinaisons d’inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (IO) avait donné des résultats modestes ou négatifs dans les CCRm pris dans leur globalité, la sélection des CCRm dits « MSI » a conduit à l’utilisation du pembrolizumab (un anti-PD-1) en monothérapie de première ligne suite aux résultats de l’essai de phase III KEYNOTE-177. Plus récemment, plusieurs essais se sont attelés à proposer des schémas alternatifs d’immunothérapie. Nous présentons ici le cas d’une patiente atteinte d’un adénocarcinome rectal dMMR/MSI ayant récidivé au niveau pelvien et péritonéal un an après une prise en charge initiale curative (chimiothérapie néoadjuvante puis chirurgie). Celle-ci a pu bénéficier d’un traitement par bi immunothérapie nivolumab + ipilimumab (via l’inclusion dans l’essai CheckMate 8HW), ce qui a conduit à une réponse complète, maintenue après 2 ans de surveillance. Ainsi, de nouvelles combinaisons de traitement pourraient permettre encore d’améliorer le pronostic des patients atteints de CCRm MSI.

INTRODUCTION
L’immunothérapie néoadjuvante donne des résultats sans précédent dans plusieurs cancers, y compris au stade avancé, avec des résultats spectaculaires comme dans le mélanome, le cancer rectal et le cancer du côlon MSI. Plusieurs communications ayant pour but d’éclaircir les mécanismes qui sous-tendent un tel succès ont été présentées lors de la 8e conférence internationale sur l’immunothérapie des cancers (CICON 2024) qui s’est tenue au mois de septembre à Washington.

JUSTIFICATIFS ET OBJECTIFS
La population des myélomes multiples en rechute réfractaire (MMRR) avant l’ère des CAR T-cells (chimeric antigenic receptor T cells) était associée à un pronostic très sombre avec une survie sans progression (SSP) médiane de 4,6 mois et d’une survie globale (SG) médiane de 12,4 mois (1). L’introduction des CAR T-cells, en premier ide-cel, a permis d’allonger la SSP médiane à 12,5 mois et la SG à 20,8 mois d’après une étude de vraie vie française (2). Depuis avril 2021, ide-cel est disponible en France en accès précoce pour le MMRR après au moins 3 lignes thérapeutiques. Cependant, à la différence de la leucémie aiguë lymphoblastique et du lymphome, aucune guérison définitive n’a été obtenue avec ide-cel pour le myélome et les patients finissent toujours par rechuter. Nous avons donc entrepris de décrire ces rechutes, notamment concernant la réponse aux anticorps bispécifiques.

Bien que mieux tolérés que la chimiothérapie, les traitements par inhibiteurs de point de contrôle (checkpoint) immunitaire (ICI) induisent des effets indésirables spécifiques, de types auto immuns, appelés toxicités immunomédiées ou « immune related adverse events » (irAEs) dont la gravité peut impacter l’efficacité du traitement. En l’absence de pathologie auto-immune cliniquement diagnostiquée, des autoanticorps préexistants à l’initiation des ICI (pré-ICI) semblent jouer un rôle dans le développement de certains irAEs principalement dans les atteintes articulaires, endocriniennes et neuromusculaires, mais aussi dans certaines formes pulmonaires ou cutanées. Ces données plaident en faveur de la réalisation d’un bilan auto-immun en pré traitement des ICI afin d’identifier les patients les plus à risque, faire une évaluation du ratio bénéfice/risque et améliorer la prise en charge de chaque patient. Néanmoins, il reste nécessaire de réaliser des études à plus large échelle afin d’établir une liste d’autoanticorps à rechercher en pré-ICI avec l’aide d’une évaluation médico-économique afin de déterminer le ratio coût/bénéfice de cette approche.