Editorial Volume 3 – Numéro 1

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Reconnue comme « l’avancée de l’année 2018 » par l’ASCO l’an dernier, l’immunothérapie par cellules T génétiquement modifiées est en train de prendre place dans l’arsenal thérapeutique de certaines hémopathies malignes. Si l’on avait déjà vu avec les inhibiteurs de checkpoint comment la levée des signaux inhibiteurs des lymphocytes T pouvait transformer le monde de l’oncologie, la révolution de cette nouvelle forme d’immunothérapie, qui est plus ciblée, ne fait, elle aussi que commencer. Car au-delà des premiers résultats, la preuve du concept est maintenant faite que ces thérapeutiques peuvent être utilisées en pratique clinique (plus de 80 patients atteints de lymphomes ou de leucémies aiguës lymphoblastiques déjà traités en France fin 2018, et plusieurs centaines qui bénéficieront de ces traitements cette année), et qu’il ne s’agit plus d’une approche expérimentale réservée à quelques grands centres nord-américains. Beaucoup reste naturellement à faire avec les produits existants pour comprendre les éléments clefs de succès ou d’échec, et optimiser la sécurité de leur utilisation.

Mais outre l’élargissement rapide du spectre des hémopathies accessibles à ces traitements, les balbutiements de leur utilisation dans les tumeurs solides, l’utilisation d’autres lymphocytes modifiés (NK en particulier), les modifications génétiques des CAR-T développées dans des modèles pré- cliniques surgissent constamment : cellules CAR qui peuvent être activées ou inhibées, cellules CAR-T « armées » ou « cargo » pour délivrer d’autres molécules sur le site tumoral afin d’améliorer leur efficacité, etc. Ces médicaments « vivants » ou « micro-pharmacies » ont sans doute un bel avenir devant eux… en souhaitant qu’ils nous permettent de nouvelles avancées thérapeutiques.

Pr Gilles SALLES

Hématologue, CHU Lyon

 

 

Editorial Volume 3 – Numéro 1

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Chers collègues,

Fidèle à sa ligne éditoriale, ce dernier numéro de La Revue Immunité & Cancer explore des domaines de l’immunooncologie, dont certains présentés lors des JSIC 2019, allant des dernières avancées de la recherche fondamentale aux derniers résultats des traitements par immunothérapie au sein d’articles synthétiques, didactiques, illustrés, vous permettront de faire le point et d’enrichir vos connaissances.

Un des fils conducteurs de ce numéro qui paraîtra lors des Journées Cell Therapy Innovation 360° du 21 et 22 mai prochain à Lyon, est l’immunothérapie cellulaire adoptive, abordée sous plusieurs angles dans différents articles. En quelques années, le traitement par lymphocytes Tαβ armés d’un récepteur antigénique chimérique (CAR) a connu un succès grandissant. En effet, deux thérapies CAR anti-CD19 ont reçu une approbation dans le traitement des leucémies et des lymphomes en rechute ou réfractaires. Après un bref rappel sur la préparation des CAR-T et les constructions utilisées, Marion Alcantara, Laurent Frenzel et Maël Heiblig avec l’équipe de rédaction de La Revue, vous présentent un état des lieux très complet sur les données cliniques actuelles dans différentes indications hématologiques : leucémies aiguës, lymphomes et myélomes. Les pistes d’optimisation en termes d’efficacité et de gestion des toxicités, ainsi que les futures directions des années à venir sont également discutées.

La lecture de ce dossier thématique devrait constituer un excellent et riche socle de connaissances sur les CAR-T « classiques ». Sur le versant plus fondamental de l’immunothérapie cellulaire adoptive, Daniel Olive pose la question des prochaines molécules ciblées par les anticorps thérapeutiques sur les lymphocytes T, après PD-1, CTLA-4, Tim-3, LAG3 ou VISTA. Il présente une nouvelle cible, cousine lointaine des molécules de costimulation CD28/B7, la butyrophyline BTN3A, CD277, exprimée par la population de lymphocytes Tγδ exprimant le TCR semi-invariant Vγ9Vδ2. À la différence des lymphocytes Tαβ qui reconnaissent le CMH-peptide, les lymphocytes Tγδ reconnaissent des phospho-antigènes produits dans les cellules cancéreuses et par les bactéries. Des essais cliniques de phase I utilisant directement les lymphocytes Tγδ comme cellules effectrices anti-tumorales, ou des anticorps ciblant la molécule CD277 exprimée par ces derniers, sont en cours et les premiers résultats devraient voir le jour cette année. L’« oeil de l’interne » présente la piste innovante d’une population de lymphocytes Tαβ exprimant un récepteur T semi-invariant associés aux muqueuses (MAIT), qui reconnaît un précurseur de la biosynthèse de la vitamine B12 associé à un CMH monomorphe non classique et exprime un récepteur antigénique chimérique, comme les CAR T-cells. Le grand intérêt de cette approche est de pouvoir utiliser les MAIT-anti-CD19 en contexte allogénique, donc comme effecteurs universels, car ils ne reconnaissent pas les molécules d’histocompatibilité classiques. Le projet de Matthieu Jestin dans le cadre d’un master 2 subventionné par la bourse de recherche Hervé Fridman devrait permettre de déterminer si les CD19 CAR-MAIT sont une source envisageable de cellules « prêtes à l’emploi » pour une immunothérapie adoptive « universelle ».

Le champ de l’immunothérapie oncolytique est en effervescence, à la fois sur les plans technologique, préclinique et clinique. Pour leur propriété d’activation du système immunitaire par induction de lyse tumorale immunogène, les virus oncolytiques seront de bons compléments de l’immunothérapie par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI). Une cinquantaine d’essais de phases I à III en cours pour une vingtaine de produits dans une grande variété d’indications, de voies d’administration et de combinaison. Nous avons demandé à Jean-François Fonteneau et Eric Quemeneur de faire le point sur cette stratégie riche de promesses.

Nous n’oublions pas non plus l’actualité des congrès. Christophe Sajous fait le point des communications sur les cancers du sein triple négatifs présentées au San Antonio Breast Cancer Symposium présentant des résultats très encourageants sur la survie globale grâce à l’étude de phase III IMpassion130 comparant la combinaison atezolizumab plus nab-paclitaxel versus nab-paclitaxel plus placebo, chez 902 patientes préalablement non traitées pour la maladie non résécable, métastatique.

Enfin, nous abordons la question combien importante, des toxicités apportées par la levée de l’inhibition du point de contrôle PD-1. Marina Nguenang et Valérie Gounant avec l’équipe d’oncologues de l’hôpital Bichat, présentent un cas clinique exceptionnel de néphrite tubulo-intersticielle aiguë cortico-sensible observée chez un patient atteint de cancer bronchique non à petites cellules.

J’espère que ces articles vous passionneront et vous fourniront les outils nécessaires à vos réflexions, à votre pratique quotidienne, ainsi qu’à la lecture prochaine du fil des tweets de vos congrès favoris, qu’il s’agisse de l’AACR, l’ASCO… et dont nous ferons le point dans le cadre de nos futurs numéros !

Merci à tous les auteurs d’apporter leurs connaissances, leurs compétences et leur enthousiasme pour La Revue Immunité & Cancer.

 

Des nouvelles sur le front des immunothérapies

Le 19 décembre 2018, la Food and Drug Administration a approuvé de manière accélérée le pembrolizumab (KEYTRUDA, Merck & Co. Inc.) pour les patients adultes et pédiatriques atteints d’un carcinome de Merkel (MCC) récurrent localement avancé ou métastatique.

L’approbation était basée sur le protocole 9 du réseau d’essais d’immunothérapie du cancer (CITN-09), également connu sous le nom de KEYNOTE-017 (NCT02267603), un essai ouvert multicentrique, non randomisé, regroupant 50 patients atteints d’un MCC récurrent avancé ou métastatique localement avancé n’ayant pas reçu de traitement systémique antérieur pour leur maladie avancée. Les patients ont reçu 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines.

Les principaux critères d’évaluation de l’efficacité étaient le taux de réponse globale (ORR) et la durée de la réponse évaluée par un examen central indépendant en aveugle selon RECIST 1.1. L’ORR était de 56 % (IC 95 % : 41,70) avec un taux de réponses complètes de 24 %. La durée médiane de la réponse n’a pas été atteinte. Parmi les 28 patients avec des réponses, 96 % avaient des durées de réponse supérieures à 6 mois et 54 % avaient des durées de réponse supérieures à 12 mois.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez au moins 20 % des patients traités par le pembrolizumab en monothérapie étaient : la fatigue, des douleurs musculo-squelettiques, une perte d’appétit, un prurit, une diarrhée, des éruptions cutanées, une pyrexie, une toux, une dyspnée, une douleur abdominale.

La dose recommandée de pembrolizumab pour le MCC est de 200 mg, administrée par perfusion intraveineuse de 30 minutes, toutes les 3 semaines chez l’adulte ; 2 mg/kg (jusqu’à un maximum de 200 mg) administrée par perfusion intraveineuse de 30 minutes, toutes les 3 semaines chez les patients de moins de 18 ans (patients pédiatriques).

Le 18 mars 2019, la Food and Drug Administration a approuvé l’atezolizumab (TECENTRIQ, Genentech Inc.) en association avec le carboplatine et l’étoposide, pour le traitement de première intention des patients adultes atteints d’un cancer du poumon à petites cellules à un stade avancé.

L’approbation reposait sur IMpower133 (NCT02763579), un essai randomisé (1:1) multicentrique, à double insu et contrôlé par placebo, chez 403 patients atteints d’un cancer du poumon à petites cellules à un stade avancé n’ayant pas encore reçu de chimiothérapie et qui ont une performance ECOG de 0 ou 1. Les patients ont été randomisés pour l’un des traitements suivants :

• atezolizumab 1 200 mg et AUC 5 mg/ml/min de carboplatine au jour 1 et 100 mg/m2 d’étoposide par voie intraveineuse aux jours 1, 2 et 3 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles maximum, suivis de 1 200 mg d’atezolizumab toutes les 3 semaines jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable, ou ;

• placebo et carboplatine AUC 5 mg/ml/ min le jour 1 et étoposide 100 mg/m2 par voie intraveineuse les jours 1, 2 et 3 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles au maximum, suivis du placebo toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Les principaux critères d’efficacité ont été la survie globale (SG) et la survie sans progression (SSP) évaluées par l’investigateur selon RECIST 1.1 dans la population en intention de traiter. La SG médiane était de 12,3 mois (10,8-15,9) pour les patients traités par atezolizumab en chimiothérapie et de 10,3 mois (9,3-11,3) pour ceux recevant un placebo avec une chimiothérapie (HR 0,70 ; IC 95 % : 0,54-0,91 ; p = 0,0069). La SSP médiane était de 5,2 mois (4,4-5,6) contre 4,3 mois (4,2-4,5) dans les groupes atezolizumab et placebo, respectivement (HR 0,77 ; 0,62-0,96 ; p = 0,0170).

Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées chez 6 20 % des patients traités par atezolizumab dans IMpower133 étaient : la fatigue/asthénie, les nausées, l’alopécie, la constipation et une perte d’appétit.

La dose recommandée d’atezolizumab chez les patients atteints de cancer du poumon à petites cellules à stade avancé est de 1 200 mg par voie intraveineuse pendant 60 minutes toutes les 3 semaines. L’atezolizumab doit être administré avant la chimiothérapie si les deux traitements sont effectués le même jour. Si la première perfusion est tolérée, toutes les perfusions suivantes peuvent être administrées en 30 minutes.

Par-delà PD-1 et CTLA-4 ? Panorama des molécules de co-signalisation

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Peut-on aller par-delà PD-1 et CTLA-4 ? Aucune réponse n’est disponible en 2019, mais cette revue va prendre quelques exemples portant sur des cibles potentielles correspondant à des axes en développement ou qui pourraient l’être rapidement.

Le choix de cette revue porte sur trois grandes thématiques.

  1. Existe-t-il d’autres molécules de co-signalisation d’intérêt ? Notre choix se porte sur l’axe BTLA-HVEM qui présente comme particularité de correspondre à une molécule HVEM, portée de façon inappropriée par les tumeurs épithéliales et les mélanomes et dont l’expression correspond à des pathologies le plus souvent à des stades évolués de la maladie, indépendants de PD-L1 et dont l’expression peut être associée au pronostic.
  2. Un 2e exemple correspond aux molécules de costimulation de la famille CD28. Cette famille a été testée en 2006, mais avec des résultats négatifs liés à leur toxicité. Actuellement, cet axe est de nouveau testé directement ou à travers des paralogues comme ICOS dans des visées de costimulation.
  3. Nous aborderons une dernière thématique qui porte sur les développements de l’immunité innée et en particulier des lymphocytes T gamma delta. L’identification des molécules clés pour leur activation, au moins pour les Vγ9Vδ2, la molécule BNT3A1 ouvre des pistes importantes pour l’augmentation des réponses anti­-tumorales.

L’immuno-virothérapie oncolytique, une stratégie émergente de traitement du cancer

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L’immuno-virothérapie oncolytique consiste à utiliser des virus réplicatifs pour cibler les cellules tumorales, provoquer leur lyse sélective, et activer ainsi la réponse immunitaire anti-tumorale. Cette approche, dont le concept est relativement ancien, est devenue une réalité thérapeutique depuis 2015 avec la mise sur le marché d’un premier produit, le T-Vec, pour le traitement du mélanome métastatique. Dans cette revue, nous rappelons le principe de la thérapie oncolytique et ses effets positifs sur la réponse immunitaire anti­-tumorale. Les mécanismes mis en jeu justifient notamment leur utilisation en combinaison des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. En parallèle des nombreuses avancées précliniques, le développement clinique est très actif. On dénombre une cinquantaine d’essais de phases I à II en cours dans une grande variété d’indications, de voies d’administration et de combinaison. Nous faisons le pari que cette classe émergente multifonctionnelle, qui permet de reprogrammer le microenvironnement tumoral (de convertir les tumeurs « froides » en tumeurs « chaudes ») pourrait devenir assez rapidement une nouvelle arme précieuse dans l’arsenal thérapeutique de l’oncologue.

Tour d’horizon de l’utilisation des CAR T-cells dans les hémopathies malignes : leucémies aiguës, lymphomes & myélomes

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En quelques années, le traitement par lymphocytes T armés d’un récepteur antigénique chimérique (CAR) a connu un succès grandissant. Les cellules CAR sont des lymphocytes T qui reconnaissent et éliminent spécifiquement les cellules tumorales, indépendamment du complexe majeur d’histocompatibilité. Grâce aux progrès techniques et scientifiques, cette thérapie cellulaire par transfert adoptif de cellules T génétiquement modifiées a pu se développer, et deux thérapies CAR anti-CD19 ont reçu une approbation dans le traitement des leucémies et des lymphomes en rechute ou réfractaires. Les niveaux de réponses et les rémissions persistantes observés sont à la hauteur de l’enthousiasme généré. Actuellement indiqués après au moins deux lignes de traitement, les résultats observés laissent penser qu’une utilisation des cellules CAR en 1re rechute serait possible dans un futur proche. De nombreux essais cliniques sont actuellement en cours, évaluant l’efficacité de CAR dirigés contre différentes cibles antigéniques exprimées par les cellules tumorales. Cependant, le développement de ces thérapies reste confronté à un certain nombre de challenges liés à la production, à l’efficacité et aux toxicités graves (syndrome de relargage de cytokines, neurotoxicités) engendrées par ce traitement.
Cette revue a tout d’abord pour but de réaliser un état des lieux des données cliniques actuelles dans les différentes indications hématologiques : leucémies aiguës, lymphomes et myélomes. Les pistes d’optimisation en termes d’efficacité et de gestion des toxicités, ainsi que les futures directions des années à venir seront également discutées

Toxicité rénale des inhibiteurs des points de contrôle immunitaire : à propos d’un cas de cancer bronchique non à petites cellules sous nivolumab

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Les inhibiteurs des points de contrôle immunitaire (ICI), en particulier les anti-PD-1/PD-L1, ont considéra­blement amélioré le pronostic des patients atteints de cancers, dont les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC). Du fait de leur mécanisme d’ action, ils exposent à des toxicités spécifiques, immune médiées. Environ 10 % de ces toxicités, toutes confondues, sont de grade 3 ou 4. Les toxicités les plus fréquemment décrites sont : les éruptions cutanées, les dysthyroïdies, les hépatites, les colites et les pneu­mopathies. D’autres sont plus rares, comme les atteintes rénales. Nous décrivons ici un tableau d’insuffi­sance rénale aiguë sous ICI. Il s’agit d’une patiente de 74 ans traitée par nivolumab en 2e ligne de traitement pour un adénocarcinome bronchique localement avancé, non irradiable, après une première ligne de chi­miothérapie à base de sels de platine et de pemetrexed. À trois mois du début du nivolumab, la fonction rénale s’est rapidement dégradée en quelques jours. L’ionogramme urinaire montrait une protéinurie mo­dérée, tubulaire. Le bilan auto-immun et la recherche de schizocyte étaient négatifs. La ponction biopsie rénale a mis en évidence une néphrite tubulo-interstitielle avec infiltration inflammatoire mononuclée avec éosinophiles et lésions tubulaires compatible avec une origine immune. L’évolution a été progressivement favorable sous corticoïdes, sans retour à la fonction rénale initiale. Cependant, une ré-aggravation de la fonction rénale à la décroissance des corticoïdes a nécessité la reprise de fortes doses. À six mois de l ‘arrêt du nivolumab, la réponse tumorale partielle obtenue était maintenue.

Actualités en immunothérapie au congrès de San Antonio sur le cancer du sein

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L’immunothérapie qui a marqué une quasi révolution dans nombre de type tumoraux à haut niveau mutationnel tels que le carcinome pulmonaire non à petites cellules, le mélanome, les carcinomes urothéliaux… a exclu jusqu’à présent de la sphère, la sénologie.
Le cancer du sein triple négatif est le sous-type le plus agressif des cancers du sein, n’ayant ni l’expression des récepteurs hormonaux (œstrogène et progestérone), ni la surexpression de la protéine HER2. Les options thérapeutiques sont donc relativement réduites, hors du champ de l’hormonothérapie ou de la thérapie ciblée anti-HER2 eu égard à leur phénotype. La chimiothérapie associée au bevacizumab reste le traitement de première ligne pour les formes métastatiques, avec une médiane de survie qui peine à atteindre les 18 mois. Il y a donc une nécessité impérieuse de développer de nouveaux axes thérapeutiques et de nouvel- les combinaisons en particulier dans ce phénotype.
L’hétérogénéité de l’immunogénicité des cancers du sein est un frein au développement de l’immunothérapie dans cette pathologie. Dans le cancer du sein triple négatif l’expression de Programm Death Ligand 1 (PD-L1) sur les cellules immunitaires infiltrant la tumeur est supérieure à celle observée sur les cellules tumorales, et peut être responsable de l’inhibition de la veille anti-tumorale du système immunitaire. Des études de phase I ont déjà montré l’intérêt des « immune checkpoint blockers » (ICB) ciblant le point de contrôle PD-1/PD-L1 avec l’atezolizumab, le pembrolizumab et l’avelumab. Nous présentons ici les résultats de la première étude de phase III.

Utilisation de lymphocytes T associés aux muqueuses comme cellules universelles portant un récepteur antigénique chimérique pour cibler des leucémies en contexte allogénique

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L’efficacité des lymphocytes T autologues porteurs d’un récepteur antigénique chimérique (CAR) dans le traitement des hémopathies malignes réfractaires incite à développer des approches allogéniques afin de raccourcir le délai  de  production, d’améliorer la qualité des produits et de  diminuer les coûts. Afin d’éviter le risque d’allo-réactivité et de GvHD lié au TCR endogène des lymphocytes T, l’utilisation d’autres effecteurs lymphocytaires est envisagée. Les lymphocytes T invariants associés aux muqueuses  (MAIT) représentent jusqu’à 10 % des lymphocytes circulants de l ‘adulte et possèdent de puissantes  capacités  effectrices  asso­ciées à un faible potentiel allo-réactif lié à  leur  TCR  semi-variant. Leur  utilisation comme effecteurs uni­versels portant un récepteur antigénique chimérique en contexte allogénique semble donc  possible. Pour faire la preuve de ce concept, des cellules CAR-MAIT de 2e génération exprimant un récepteur anti-CD19 seront comparées aux CAR-TCD19 autologues classiques utilisés actuellement. Leur capacité d’élimination des cellules leucémiques CD19 in vitro sera analysée. La  caractérisation de  l’efficacité  anti-tumorale  in vivo sera effectuée après injection de CD19 CAR-MAIT dans des modèles murins précliniques, en vérifiant  l’ab­sence de toxicité  de  type  maladie  du  greffon  contre  l’hôte  ou  effet  « off-tumor ». L’interaction  entre le CAR et le TCR endogène sera également étudiée. Ce travail devrait permettre de déterminer si les CD19 CAR-MAIT sont une source envisageable de cellules universelles « prêtes à l’emploi  »  pour  une immunothérapie adoptive en contexte allogénique.