Editorial Volume 5 – Numéro 2

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Chers Collègues,
Si les signes de retour à une vie normale s’inscrivent dans la vie quotidienne, les congrès sont encore fortement affectés par l’épidémie de SARS-Cov2. Il en fut ainsi pour les deux plus gros congrès américains sur le cancer qui se sont réunis lors du 1er semestre de cette année, le congrès de l’American Association for Cancer Research (AARC) et celui de l’American Society for Clinical Oncology (ASCO). La visualisation et l’écoute attentive des vidéos et des discussions attenantes ou même la participation aux sessions « live » permettent une circulation de l’information, cependant elles ne remplacent pas l’assistance à l’événement, la présentation orale formidable dont vous vous souvenez, les réunions et discussions avec les collègues venant de différents points du globe, les rencontres inopinées faisant remonter des souvenirs anciens, tous ces éléments qui donnent le sentiment d’appartenance à une communauté. Espérons que ceci reviendra vite afin que nos jeunes collègues puissent eux aussi connaître ces éléments essentiels de notre vie d’immuno-oncologues.

Défis liés à l’utilisation de l’immunothérapie dans des populations particulières : patients à l’état général altéré, patients âgés et personnes vivant avec le VIH

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L’efficacité des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI) a été démontrée dans de nombreux essais randomisés avec un bénéfice significatif en survie globale dans un grand nombre de cancers. Quoi qu’il en soit, la plupart de ces essais ont exclu les populations dites particulières, notamment les patients avec un état général altéré (performance status (PS) ≥ 2) ou porteurs d’une infection virale chronique comme le VIH. Malgré l’absence de limite d’âge, la proportion de patients âgés voire très âgés dans ces essais était restreinte. Cette mise au point a pour objectif de présenter les données disponibles concernant l’immunothérapie dans ces populations. Il apparaît qu’une partie de ces patients est capable de développer une réponse immunitaire antitumorale efficace après administration d’un anti-PD-1 ou PD-L1 avec un impact majeur sur la survie et la qualité de vie et ce, malgré un âge avancé, un PS ≥ 2 ou une sérologie HIV positive. Il ne semble pas y avoir de signal de surtoxicité de l’immunothérapie dans ces populations. L’enjeu majeur consiste à identifier des marqueurs fi ables capables de prédire qui va tirer bénéfice de l’immunothérapie. Des études dédiées à ces populations particulières sont absolument nécessaires pour tirer des conclusions définitives. Plusieurs essais thérapeutiques sur ces thématiques sont en cours de recrutement. Nous disposerons des premiers résultats dans quelques mois.

Immunothérapie dans le cancer colorectal : données actuelles et perspectives

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L’arrivée de l’immunothérapie, et plus particulièrement des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires anti-PD-1/PD-L1, a constitué l’avancée majeure dans le traitement du cancer des dix dernières années. Présentant une charge mutationnelle élevée et un fort infiltrat immunitaire, les cancers colorectaux avec instabilité des microsatellites ont rapidement été identifiés comme des candidats potentiels à l’immunothérapie, ce qui a été suggéré par plusieurs essais de phase II et confirmé plus récemment par une étude de phase III (essai KEYNOTE-177). Cependant, le caractère prédictif de l’instabilité des microsatellites reste imparfait et des résistances primaires à l’immunothérapie sont observées dans un nombre non négligeable de cas, soulignant la nécessité d’identifier des biomarqueurs prédictifs supplémentaires pour sélectionner les patients bénéficiant le plus de l’immunothérapie. Pour les tumeurs sans instabilité des microsatellites, représentant la majorité des patients, l’efficacité des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires semble limitée. Cependant, certaines caractéristiques moléculaires au sein de ces tumeurs semblent prédire l’efficacité de l’immunothérapie, telles que les mutations de POLE et la charge mutationnelle élevée. D’autre part, l’augmentation de l’immunogénicité de ces tumeurs par des combinaisons thérapeutiques, notamment avec des anti-angiogéniques ou des inhibiteurs de tyrosine kinase, constitue une piste de recherche prometteuse pour améliorer l’efficacité de l’immunothérapie.

Carcinome rénal à cellules claires métastatique : traitement de 1ère ligne, toxicité et indications chirurgicales

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Le cancer du rein métastatique à cellules claires a connu des avancées déterminantes ces dernières années avec l’émergence des thérapies ciblées antiangiogéniques puis celle de l’immunothérapie avec les anti-PD-1/PD-L1 et anti-CTLA-4. L’utilisation de ces inhibiteurs de checkpoint immunitaires que ce soit en monothérapie, en association ou couplés aux thérapies ciblées a entraîné l’apparition de nouveaux effets secondaires comme des pneumopathies immuno-induites dont nous rapportons un cas dans cet article. Nous ferons le point sur les signes cliniques et radiologiques ainsi que les diagnostics différentiels évoqués. Ayant obtenu en parallèle une réponse partielle à l’immunothérapie, le patient a eu une néphrectomie élargie associée à un curage ganglionnaire. Les indications et modalités de la néphrectomie après traitement premier par immunothérapie restent encore à déterminer.

ASCO GI 2021 : confirmation de l’efficacité et de la tolérance de l’immunothérapie dans les cancers colorectaux avec instabilité microsatellitaire et les cancers œsogastriques

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CANCERS OESOGASTRIQUES
Absence de dégradation de la qualité de vie avec le nivolumab en adjuvant dans les cancers de l’œsophage opérés
Qualité de vie dans l’étude de phase III randomisée comparant nivolumab versus placebo en adjuvant chez les patients avec un cancer de l’œsophage ou de la jonction
œsogastrique : étude CheckMate 577. D’après Van Custem E, et al. Checkmate 577: Health-related quality of life in a randomized, double-blind phase III study
of nivolumab versus placebo as adjuvant treatment in patients (pts) with resected esophageal or gastroesophageal junction cancer. 2021 Virtual ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium ; Abstract 167.
À l’ESMO 2020, l’étude de phase III CheckMate 577 avait rapporté l’intérêt du nivolumab (anti-PD-1) en adjuvant après radiochimiothérapie et chirurgie chez les patients atteints d’un carcinome épidermoïde (CE) de l’œsophage ou d’un adénocarcinome (ADK) de la jonction œsogastrique (JOG). Avec 794 patients inclus, la survie sans maladie (SSM), critère de jugement principal, passe de 11,0 mois dans le bras placebo à 22,4 mois avec le nivolumab (HR = 0,69 ; p = 0,0003) (Figure 1). Les résultats de qualité de vie (QdV) rapportés à l’ASCO GI 2021, basés sur les questionnaires Functional Assessment of Cancer Therapy-Esophageal (FACT-E) et EuroQol 5 Dimensions (EQ-5D-3L) ne montrent pas de détérioration de la QdV chez les patients sous nivolumab.

ASCO GU 2021 : nouvelles associations et nouvelles cibles

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Une nouvelle option dans le cancer du rein métastatique en 1ère ligne : l’association lenvatinib pembrolizumab, très supérieure au sunitinib
D’après Motzer R, et al. Phase 3 trial of lenvatinib plus pembrolizumab or everolimus versus sunitinib monotherapy as a first-line treatment for patients with advanced renal cell carcinoma (CLEAR study). 2021 Virtual ASCO Genitourinary Cancers Symposium ; Abstract 269.
Beaucoup de mouvements ces derniers mois dans le traitement de 1ère ligne métastatique des cancers du rein à cellules claires (mRCC) : enregistrement des associations nivolumab-ipilimumab (NI) chez les patients de pronostics intermédiaires et défavorables, pembrolizumab-axitinib (PA) chez tous les patients, et en attente d’enregistrement l’association cabozantinib-nivolumab (CN) déjà intégrée dans les guidelines de l’ESMO (https://www.esmo.org/guidelines/genitourinary-cancers/renal-cell-carcinoma/eupdate-renalcell-carcinoma-algorithm).
Une nouvelle association lenvatinib (TKI ciblant le VEGFR, FGFR, PDGFR, KIT et RET) et pembrolizumab, a été évaluée en phase III randomisée internationale (étude CLEAR) et présentée
en session orale par Robert Motzer à l’ASCO-GU virtuel. Mille-soixante-neuf patients avec un mRCC naïf de traitement ont été randomisés en 3 bras, lenvatinib-pembrolizumab (LP), lenvatinib-everolimus (LE) et sunitinib (S) (Figure 1). Le critère principal de l’étude était la survie sans progression (SSP) par revue radiologique centralisée. Les patients appartenaient aux groupes pronostiques IMDC favorable/intermédiaire/défavorable dans 31/59/10 %.

Facteurs de risque de sévérité et de mortalité chez les patients ayant un cancer solide et atteints de COVID-19 : résultats de la cohorte française GCO-002 CACOVID-19

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Au moment de la première vague de COVID-19 survenue en France en mars 2020, les patients ayant un cancer étaient considérés comme étant particulièrement vulnérables en raison d’une immunodépression en lien avec leur cancer et/ou les traitements anticancéreux mais également en raison d’un âge avancé, de comorbidités multiples, d’une altération de l’état général ou d’une dénutrition plus fréquente chez ces patients. Peu d’études dédiées aux patients ayant un cancer et atteints de COVID-19 étaient disponibles. Les trois études chinoises publiées suggéraient que l’infection à SARS-CoV-2 était 2 à 3 fois plus fréquente chez les patients ayant un cancer comparés à la population générale et qu’elle était associée à plus de mortalité et de formes sévères de COVID-19, en particulier chez les patients ayant reçu un traitement anticancéreux récent (chimiothérapie cytotoxique ou chirurgie) 1-3. Ceci a conduit à des mesures de prévention extrêmes comprenant des modifications, allégements ou pauses thérapeutiques et le développement de téléconsultations afin d’éviter toute situation à haut risque d’infection sévère (immunosuppression) et d’éviter tout contact avec les patients infectés par le SARS-CoV-2 dans les centres de santé. C’est dans ce contexte qu’a été mise en place début avril 2020 par les GCO (Groupes Coopérateurs en Oncologie) français (ANOCEF IGCNO, ARCAGY GINECO GERCOR, GORTEC, FFCD et IFCT), la cohorte nationale GCO-002 CACOVID-19 dont l’objectif était d’identifier les facteurs de risque de sévérité et de mortalité, en particulier ceux liés au traitement anticancéreux, chez les patients ayant un cancer solide et touchés par la COVID-19, et d’étudier les conséquences de la COVID-19 sur la prise en charge du cancer.

CAR-NK : vers une immunothérapie cellulaire prête à l’emploi

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Cette dernière décennie, plusieurs stratégies ont été explorées afin de concevoir des cellules immunitaires génétiquement modifiées capables d’exprimer un récepteur antigénique chimérique (CAR) ciblant un ou des antigènes spécifiques des cellules tumorales. Cette approche connaît aujourd’hui son avènement à travers le développement et la commercialisation des lymphocytes T modifiés exprimant un récepteur CAR (cellules CAR-T) capables de déclencher une réponse immunitaire antitumorale spécifique. L’utilisation de cellules CAR-T dans les hémopathies lymphoïdes, en particulier ciblant l’antigène CD19 a considérablement modifié l’approche thérapeutique pour les patients à haut risque (rechutes ou réfractaires) en permettant l’obtention de bon taux de rémission complète. Cependant, plusieurs contraintes sont associées à l’utilisation des cellules CAR-T : (1) le délai de production à partir d’un produit autologue ; (2) les contraintes techniques supplémentaires pour générer un produit allogénique affranchi de la problématique de réaction contre l’hôte (GVH) ; (3) les toxicités hors cible, telles que le syndrome de relargage de cytokines (SRC) et la neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires (ICANS) ; (4) les résultats décevants dans la prise en charge des tumeurs solides en raison du manque de cibles antigéniques spécifiques, des contraintes liées à l’accessibilité de la tumeur (vascularisation, stroma) et de l’effet immunosuppressif du microenvironnement tumoral ; (5) l’existence de mécanismes d’échappement dont la diminution d’expression de l’antigène cible. Dans ce contexte, la recherche d’autres effecteurs immuns candidats à la technologie CAR se poursuit. Les cellules NK représentent une alternative potentielle en offrant plusieurs avantages. En effet, en raison de leurs caractéristiques biologiques intrinsèques, elles présentent une capacité antitumorale innée et ne provoquent peu ou pas de maladie du greffon contre l’hôte (GvHD). Pour cette raison, elles permettent le développement des produits thérapeutiques allogéniques « prêts à l’emploi ». Les essais précliniques et les premières expériences cliniques ont montré des profils de toxicité rassurants avec absence de survenue de SRC ou d’ICANS en raison de la durée de vie limitée et de la faible expansion des cellules NK après transfert adoptif. Enfin, étant donné que les cellules NK peuvent également reconnaître et engager la destruction des cellules tumorales via leurs récepteurs naturels (CD16, FASL, TRAIL), la régulation à la baisse des antigènes ciblés par la cellule cancéreuse pourrait ne pas suffi re à provoquer l’échappement immunitaire. Cependant, malgré l’ensemble de ces propriétés attrayantes, la fragilité des cellules NK, hautement sensibles à l’apoptose sous l’effet des technologies de transfert de gêne, a retardé les développements thérapeutiques.