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L’immunothérapie dans le traitement des cancers du sein

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L’échappement immunitaire est une caractéristique clé du cancer et les traitements qui visent à moduler ou réactiver la réponse immunitaire innée et spécifique sont en plein essor depuis l’avènement des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI). Les stratégies thérapeutiques d’immunothérapie sont diverses : association des inhibiteurs de points de contrôle à une chimiothérapie, anticorps bispécifiques, transfert adoptif de cellules, vaccins peptidiques, etc. Dans le traitement des cancers du sein, le pembrolizumab, un anticorps anti-PD-1 est désormais considéré comme un standard de traitement des cancers du sein triple négatifs métastatiques et localisés, en association à une chimiothérapie. Cette association a montré un bénéfice en survie globale dans le traitement des patientes atteintes de cancer du sein métastatique et une amélioration de la réponse complète histologique et de la survie sans événements en situation néoadjuvante et adjuvante. L’expression de PD-L1 est le biomarqueur prédictif de réponse aux ICI le plus utilisé dans le cancer du sein du fait d’autorisations de mise sur le marché conditionnées à ces tests. De nombreux autres biomarqueurs tantôt pronostiques ou prédictifs existent et méritent d’être considérés. L’environnement tumoral immunitaire des cancers du sein est hétérogène et les cancers du sein exprimant les récepteurs aux œstrogènes sont les moins à même de répondre aux ICI et à l’immunothérapie. Des essais thérapeutiques associant les ICPI à des anticorps anti-HER2, des inhibiteurs de PARP ou des ADC sont en cours. Les toxicités immuno-induites peuvent être irréversibles et méritent une attention particulière à l’avenir. Elles sont à même de nuancer le bénéfice de cette classe de médicaments, notamment en situation néoadjuvante et adjuvante.

L’immunothérapie dans le traitement du carcinome hépatocellulaire

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Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est un des cancers les plus graves, en raison de l’incidence croissante d’une part et d’une mortalité élevée d’autre part, ceci étant d’autant plus vrai au stade avancé, i.e. avec envahissement porte et/ou métastases. Il n’a pendant longtemps pas bénéficié de traitement systémique efficace à l’instar du carcinome rénal à cellules claires. Une première avancée thérapeutique a eu lieu avec l’arrivée des thérapies ciblées il y a une quinzaine d’années, notamment le sorafenib, reflétant l’importance de la néoangiogenèse dans la carcinogenèse hépatique. Cependant, la véritable révolution, en termes de réponse tumorale et de pronostic, a vu le jour avec l’avènement des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI) en 2020. Des réponses jusqu’alors jamais obtenues notamment dans le CHC avancé ont pu être observées, motivant la révision de la stratégie thérapeutique actuelle. Cependant, une partie des patients progressent d’emblée et la question de biomarqueurs prédictifs semble plus que jamais capitale pour une prise en charge optimale et personnalisée. Le but de cette revue est de faire le point complet sur la place de l’immunothérapie dans le CHC, et plus particulièrement dans le CHC avancé, tout en mettant en perspective les avancées dans la recherche sur les biomarqueurs dans l’optique de guider le choix thérapeutique.

Pembrolizumab et nintedanib pour le traitement du mésothéliome pleural

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Le mésothéliome pleural est un cancer caractérisé par une forte angiogenèse. Les 30 patients de l’essai clinique PEMBIB (NCT02856425) ont reçu l’anti-angiogénique nintedanib en combinaison avec l’anti-PD-1 pembrolizumab. 24,1 % des patients ont eu une réponse partielle. 68,4 % et 46,6 % des patients ont eu une maladie stable ou en régression lors des 3 ou 6 premiers mois de traitement respectivement, correspondant à un bénéfice clinique ou un bénéfice clinique durable. Les effets indésirables les plus fréquents étaient la diarrhée et la fatigue. Seuls 13,3 % des patients ont eu des effets indésirables de stade ≥ 3 : myocardite et désordre cardiaque, et augmentation du taux de créatine phosphokinase et de lipase. Une patiente est décédée d’une toxicité cardiovasculaire. Avant traitement, les patients ayant eu un bénéfice clinique durable avaient un fort infiltrat de lymphocytes T CD8+ intratumoraux, d’effecteurs mémoires circulants, et de PD-L1 à la surface des cellules tumorales. Les patients avec une maladie réfractaire avaient quant à eux une forte activation de voies de signalisation impliquées dans le développement du mésothéliome, une aneuploïdie plus importante, et des marqueurs de recrutement de cellules immunosuppressives. Cette étude a montré l’efficacité et la sûreté de la combinaison de pembrolizumab et nintedanib pour le mésothéliome pleural. Le profil tumoral avant traitement pourrait permettre de sélectionner les patients qui bénéficieraient le plus du traitement.

Immunothérapie dans le cancer colorectal : données actuelles et perspectives

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L’arrivée de l’immunothérapie, et plus particulièrement des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires anti-PD-1/PD-L1, a constitué l’avancée majeure dans le traitement du cancer des dix dernières années. Présentant une charge mutationnelle élevée et un fort infiltrat immunitaire, les cancers colorectaux avec instabilité des microsatellites ont rapidement été identifiés comme des candidats potentiels à l’immunothérapie, ce qui a été suggéré par plusieurs essais de phase II et confirmé plus récemment par une étude de phase III (essai KEYNOTE-177). Cependant, le caractère prédictif de l’instabilité des microsatellites reste imparfait et des résistances primaires à l’immunothérapie sont observées dans un nombre non négligeable de cas, soulignant la nécessité d’identifier des biomarqueurs prédictifs supplémentaires pour sélectionner les patients bénéficiant le plus de l’immunothérapie. Pour les tumeurs sans instabilité des microsatellites, représentant la majorité des patients, l’efficacité des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires semble limitée. Cependant, certaines caractéristiques moléculaires au sein de ces tumeurs semblent prédire l’efficacité de l’immunothérapie, telles que les mutations de POLE et la charge mutationnelle élevée. D’autre part, l’augmentation de l’immunogénicité de ces tumeurs par des combinaisons thérapeutiques, notamment avec des anti-angiogéniques ou des inhibiteurs de tyrosine kinase, constitue une piste de recherche prometteuse pour améliorer l’efficacité de l’immunothérapie.

Immuno-oncologie dans les cancers du rein

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Longtemps un des parents pauvres des tumeurs solides, chimiorésistant, radiorésistant, le cancer du rein, plus particulièrement le carcinome à cellules claires, n’a pu longtemps bénéficier de traitement systémique efficace. Une première révolution, il y a une quinzaine d’années, avec l’arrivée des thérapies ciblées de type antiangiogéniques a eu lieu. Cette avancée thérapeutique a été possible du fait des recherches sur le mécanisme de carcinogenèse des formes familiales puis sporadiques, soulignant l’importance du gène VHL (Von Hippel Lindau), impliqué dans les phénomènes de néoangiogenèse. Une seconde révolution thérapeutique 10 ans plus tard s’est imposée avec l’avènement des agents inhibiteurs de point de contrôle immunitaire. Malgré ces progrès récents permettant d’entrevoir des rémissions complètes de maladie métastatique de pronostic sévère, certains patients progressent d’emblée. Ainsi, afin de personnaliser le meilleur traitement pour une maladie donnée, la détermination de biomarqueurs pronostiques, ainsi que prédictifs d’efficacité est essentielle. L’objet de cette revue est de faire le point sur les avancées thérapeutiques, plus spécifiquement en 1ère ligne métastatique de carcinome à cellules claires, de même que sur les biomarqueurs susceptibles de guider la sélection des agents thérapeutiques.

Biomarqueurs de l’immunothérapie

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Les immunothérapies basées sur l’utilisation d’inhibiteurs des points de contrôles immunitaires se sont révélées être une approche très prometteuse pour le traitement des patients atteints de différents cancers. Les immunomodulateurs les plus utilisés en clinique et validés par de nombreuses études sont les anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4) et ceux ciblant l’axe PD-1/PD-L1, comme les anti-PD-1 (programmed death-1) ou les anti-PD-L1 (programmed death-ligand 1). Ces traitements ont l’AMM dans plusieurs indications en cancérologie notamment pour les mélanomes, les carcinomes pulmonaires non à petites cellules, les carcinomes du rein, ORL et de la vessie, et les lymphomes de Hodgkin. Cependant, la proportion de patients répondeurs reste limitée, et dans le cancer du poumon la présence de biomarqueurs peut être requise pour la prescription de certaines molécules. L’identification de biomarqueurs prédictifs est ainsi devenue une priorité pour mieux cibler la prescription de ces molécules, car il s’agit de traitement coûteux avec des effets secondaires parfois sévères, sans compter les phénomènes d’hyper-progression décrits chez certains patients. Parmi les biomarqueurs les mieux décrits, il existe l’expression de PD-L1 par les cellules tumorales et/ou immunitaires, évaluée par immunohistochimie, mais aussi la charge mutation­nelle et la signature interféron. D’autres marqueurs sont liés à l’individu, comme les maladies chroniques inflammatoires (BPCO) et le microbiote. Cette revue résume les principaux biomarqueurs actuellement décrits et validés par des essais thérapeutiques. Ils peuvent être liés aux cellules tumorales, à l’environne­ment immunitaire ou à l’individu.