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Immunothérapies dans le cancer de la prostate : contourner l’immunosuppression pour traiter le cancer

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Le cancer de la prostate est le premier cancer chez l’homme en France, et la 3e cause de décès par cancer, malgré des évolutions thérapeutiques majeures ces dernières années. L’essor observé en oncologie pour les « immunothérapies » n’a pas épargné le cancer de la prostate, qui est une des premières tumeurs solides à avoir obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) temporaire pour une immunothérapie avec le sipuleucel-T, mais ce dernier n’a jamais été remboursé en Europe, limitant grandement son utilisation en routine. Cependant, les inhibiteurs de checkpoints immuns, largement utilisés dans un grand nombre de pathologies, se sont révélés décevants dans le cancer de la prostate métastatique à ce jour. La seule indication actuellement retenue aux États-Unis est celle des patients présentant une instabilité microsatellitaire, ce qui représente 1 à 2 % des cancers de la prostate métastatique. L’enjeu actuel réside dans l’identification des mécanismes de résistance afin d’établir de nouvelles stratégies thérapeutiques, actuellement en cours d’évaluation. Des innovations thérapeutiques basées sur l’ingénierie cellulaire (CAR-T cells, anticorps bispécifiques…) apportent des opportunités supplémentaires, prometteuses dans cette pathologie, en renforçant l’activité des cellules immunes et/ou contournant les résistances induites par le microenvironnement tumoral.

CAR-T cells en hématologie : la remontée des lignes

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L’immunothérapie en oncohématologie avec notamment les CAR-T cells a profondément amélioré la survie des patients qui sont en rechute après de nombreuses lignes de traitement. Avec une toxicité largement acceptable pour la majorité des patients, les CAR-T cells montrent des résultats exceptionnels tant en termes de réponses que de survies dans les hémopathies B et le myélome. Cependant, ces CAR-T cells ne permettent pas aujourd’hui de guérir tous les patients avec une perte d’efficacité au fur et à mesure des mois suivant leur injection. Plusieurs pistes d’amélioration sont en cours d’évaluation pour optimiser leur utilisation à venir. L’avenir des CAR-T cells en oncohématologie est bien assuré ; tant mieux pour nos patients.

Indications et place des immunothérapies dans la stratégie thérapeutique des cancers en 2022

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Depuis quelques années, l’immunothérapie occupe une place de plus en plus importante dans les stratégies thérapeutiques en oncologie et en oncohématologie. Elle se positionne aujourd’hui comme un standard de traitement dans les cancers digestifs, gynécologiques, du sein, cutanés, de la sphère ORL, thoraciques, génito-urinaires, ainsi que dans certaines hémopathies malignes. À travers les actualités de cette année 2022, la révolution de l’immunothérapie en oncologie solide persiste et signe, avec une remontée des lignes dans plusieurs algorithmes de traitement, qui remettent même en cause la chirurgie dans certaines situations. De même, dans les hémopathies malignes, les approches d’immunothérapie (CAR T-cells et anticorps bispécifiques) confirment leur place aux stades avancés dans le lymphome et le myélome multiple et montrent des résultats positifs, plus ou moins matures, dans les lignes antérieures de traitement. En revanche, l’immunothérapie n’a pas encore trouvé sa place dans les cancers de l’ovaire ou les glioblastomes, avec dans ces derniers un avenir qui se dessine avec des approches vaccinales antigènes-spécifiques. Aujourd’hui, plusieurs essais sont en cours afin de sélectionner les patients qui bénéficieraient d’une meilleure prise en charge et d’enrichir l’arsenal thérapeutique de ces différentes tumeurs.

Indications et place des immunothérapies dans la stratégie thérapeutique des cancers

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Depuis quelques années, l’immunothérapie prend une place de plus en plus importante dans les stratégies thérapeutiques en oncologie et en oncohématologie. En effet, l’immunothérapie a bouleversé la prise en charge des mélanomes et se positionne aujourd’hui comme un standard de traitement dans les tumeurs thoraciques, gastrointestinales, génito-urinaires, gynécologiques, ainsi que dans certaines hémopathies malignes. En effet, il ressort que le pembrolizumab est l’arme thérapeutique à mettre en place dans la stratégie dès la première ligne de traitement du cancer colorectal. À travers les actualités de cette année, la révolution de l’immunothérapie en oncologie solide persiste et signe, avec, d’une part, une remontée des lignes dans plusieurs algorithmes de traitements anticancéreux, notamment à travers des résultats positifs dans le carcinome rénal à cellules claires à haut risque en situation adjuvante, ou encore, en 1re ligne du mélanome avec l’association anti-LAG3 + nivolumab. D’autre part, l’immunothérapie a effectué une arrivée remarquée dans le cancer de l’endomètre en stade avancé ou récidivant en association à un anti-angiogénique, et en 1re ligne de traitement du cancer du col de l’utérus en combinaison avec une chimiothérapie. De même, dans les hémopathies malignes, les approches d’immunothérapie (CAR-T cells et les anticorps bispécifiques) confirment leur place aux stades avancés dans le lymphome et le myélome multiple et montrent des résultats positifs, plus ou moins matures, dans les lignes antérieures de traitement. Une attention particulière est portée aux résultats positifs des immunothérapies dans les leucémies aiguës. En revanche, l’immunothérapie n’a pas encore trouvé sa place dans les cancers de l’ovaire ou les glioblastomes, dans ces derniers, un avenir se dessine avec des approches vaccinales antigènes-spécifiques. Fait marquant ! Le statut CPS (Combined Positive Score) est déterminant pour la prise en charge de certaines tumeurs, notamment pour l’utilisation d’une bi-immunothérapie ou une immunochimiothérapie dans les cancers gastriques, les cancers de l’œsophage et les cancers du sein triple négatif métastatiques. Aujourd’hui, plusieurs essais sont en cours afin de sélectionner les patients qui bénéficieraient d’une meilleure prise en charge et d’enrichir l’arsenal thérapeutique de ces différentes tumeurs.

Impact d’une chimiothérapie de type bridging dans le lymphome B diffus à grandes cellules en rechute ou réfractaire traité par CAR T-cells anti-CD19 : expérience de vie réelle

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Nous avons réalisé une étude rétrospective afin d’évaluer l’impact de la bridging therapy (chimiothérapie d’attente) sur le contrôle de la maladie avant réinjection des CAR T-cells, et sur l’efficacité et la toxicité des CAR T-cells chez les patients traités par cette thérapie innovante pour un lymphome B diffus à grandes cellules en rechute/réfractaire dans notre centre (service Hémato-Oncologie, Hôpital Saint-Louis, AP-HP). Quarante-six patients ont été inclus, 30 ont reçu une bridging de haute intensité, 16 de faible intensité. Les patients ayant reçu une bridging de haute intensité avaient un lymphome de plus forte masse tumorale lors de la décision thérapeutique que les patients ayant reçu une bridging de faible intensité. Il n’y avait pas de différence significative entre les 2 groupes en termes de contrôle de la maladie avant réinjection des CAR T-cells, ni en termes d’impact sur l’efficacité des CAR T-cells. En revanche, nous avons observé significativement plus de toxicité neurologique centrale (ICANS) chez les patients ayant reçu une bridging de haute intensité.

Tour d’horizon de l’utilisation des CAR T-cells dans les hémopathies malignes : leucémies aiguës, lymphomes & myélomes

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En quelques années, le traitement par lymphocytes T armés d’un récepteur antigénique chimérique (CAR) a connu un succès grandissant. Les cellules CAR sont des lymphocytes T qui reconnaissent et éliminent spécifiquement les cellules tumorales, indépendamment du complexe majeur d’histocompatibilité. Grâce aux progrès techniques et scientifiques, cette thérapie cellulaire par transfert adoptif de cellules T génétiquement modifiées a pu se développer, et deux thérapies CAR anti-CD19 ont reçu une approbation dans le traitement des leucémies et des lymphomes en rechute ou réfractaires. Les niveaux de réponses et les rémissions persistantes observés sont à la hauteur de l’enthousiasme généré. Actuellement indiqués après au moins deux lignes de traitement, les résultats observés laissent penser qu’une utilisation des cellules CAR en 1re rechute serait possible dans un futur proche. De nombreux essais cliniques sont actuellement en cours, évaluant l’efficacité de CAR dirigés contre différentes cibles antigéniques exprimées par les cellules tumorales. Cependant, le développement de ces thérapies reste confronté à un certain nombre de challenges liés à la production, à l’efficacité et aux toxicités graves (syndrome de relargage de cytokines, neurotoxicités) engendrées par ce traitement.
Cette revue a tout d’abord pour but de réaliser un état des lieux des données cliniques actuelles dans les différentes indications hématologiques : leucémies aiguës, lymphomes et myélomes. Les pistes d’optimisation en termes d’efficacité et de gestion des toxicités, ainsi que les futures directions des années à venir seront également discutées

Brefs en hématologie

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Soixante ans après la première greffe allogénique de moelle osseuse, l’actualité en onco-hématologie est maintenant celle du daratumumab (anticorps monoclonal anti CD38 ciblant les plasmocytes), des inhibiteurs du point de contrôle (checkpoint) immunitaire (dont les anti-PD1 et leur efficacité dans le lymphome de Hodgkin), et des CAR T cells (lymphocytes T avec un récepteur à l’antigène chimérique, prouesse technique initialement testée dans la leucémie aiguë lymphoblastique et désormais dans de nombreuses autres indications hématologiques dont le lymphome B diffus à grandes cellules). Ces nouveaux acteurs qui ont enrichi l’hématologie en 2016 sont bien la preuve que le secteur de l’immuno-hématologie est en pleine croissance.