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Utiliser les lymphocytes T dans le traitement des leucémies aigues myéloïdes : illusion ou réalité ?

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Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) sont un groupe hétérogène de cancers du sang caractérisés par un blocage de la différenciation et une prolifération des cellules hématopoïétiques immatures d’origine myéloïde. Les LAM progressent rapidement et sont généralement mortelles en quelques semaines ou quelques mois si elles ne sont pas traitées. La chimiothérapie intensive (7+3) ou l’utilisation d’agents hypométhylants et d’inhibiteur du Bcl-2 restent actuellement les premières lignes de traitements. Cependant, une très grande majorité des patients rechutent et succombent à la maladie, rendant nécessaire l’amélioration des approches thérapeutiques. Les traitements utilisant le système immunitaire, en particulier les lymphocytes T, ont conduit à une amélioration significative de la survie des patients atteints de mélanome ou lymphome B. Ces stratégies thérapeutiques reposent sur l’utilisation d’anticorps bloquant les récepteurs inhibiteurs des lymphocytes T, tels que l’anti-PD-1, ou sur l’emploi de thérapies cellulaires T, notamment les CAR-T ciblant le CD19. Dans cette revue, nous discutons du rôle des lymphocytes T et leur réponse antitumorale dans la pathologie des LAM, et comment les traitements utilisant ces lymphocytes T peuvent être appliqués dans le contexte des patients atteints de LAM.

Immunothérapies, microbiome et cancer

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Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI) ont montré un bénéfice clinique inégalé dans plusieurs cancers et représentent désormais le traitement standard pour le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), le mélanome métastatique et le cancer du rein. Cependant, les taux de progression restent élevés. De façon surprenante, le microbiote intestinal s’est révélé être un élément clé dans la réponse aux ICI, devenant une nouvelle cible pronostique et thérapeutique en immuno-oncologie. Plusieurs stratégies pour modifier le microbiome afin d’augmenter l’efficacité des ICI sont en cours d’étude telles que les transplantations de microbiome fécal (TMF), l’administration de probiotiques et de prébiotiques.

Immunothérapies innovantes dans le lymphome de Hodgkin réfractaire/en rechute (rrLH)

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Le lymphome de Hodgkin classique est l’hémopathie maligne dont les chances de guérison sont parmi les meilleures en oncohématologie. Dans les situations d’échecs primaires, notamment pour les patients réfractaires aux traitements de première ligne, l’obtention d’une réponse complète est parfois permise grâce à l’immunothérapie. Cependant, ces traitements ne sont pas dénués de toxicité, et l’objectif d’obtenir une réponse complète durable n’est pas atteint pour la majorité des patients traités même si on constate chez la plupart d’entre eux un bénéfice clinique significatif. Nous rapportons le cas d’un patient traité par trois lignes d’immunothérapie après échec de la chimiothérapie conventionnelle. Un traitement par anti-PD-1 (pembrolizumab) puis par un antibody drug conjugate (ADC) anti-CD25 (camidanlumab tesirine) ont permis d’obtenir successivement une réponse métabolique complète. Actuellement, ce patient est toujours traité par camidanlumab tesirine permettant de maintenir une réponse complète depuis 11 mois. Cependant, ce dernier a présenté une toxicité cutanée imputable à l’anti-CD25 dont la dose a dû être adaptée.

Cellules d’origine myéloïde dans le cancer : de multiples acteurs de l’immunité antitumorale

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Parmi toutes les cellules immunitaires, les cellules myéloïdes sont les cellules hématopoïétiques nucléées les plus abondantes dans le corps humain et sont des acteurs centraux de la réponse immunitaire innée et adaptative. Elles jouent un rôle important dans l’homéostasie tissulaire, le processus de réparation ainsi que la défense contre les agents pathogènes. Les cellules myéloïdes sont caractérisées par des populations cellulaires distinctes ayant des fonctions très diverses, notamment les macrophages, les cellules myéloïdes suppressives (MDSCs), les neutrophiles et les cellules dendritiques (DCs). Dans le microenvironnement tumoral (TME), l’interaction entre les cellules myéloïdes et les cellules T spécifiques à la tumeur est essentielle pour initier et maintenir une immunité antitumorale. Dans les tumeurs malignes, les macrophages associés aux tumeurs (TAMs), les MDSCs et les neutrophiles associés aux tumeurs (TANs) favorisent la progression de la maladie en soutenant la survie, la prolifération et l’invasion des cellules cancéreuses et en supprimant les réponses immunitaires adaptatives. Les résultats cliniques et expérimentaux ont montré que les tumeurs présentant une forte infiltration de TAMs, MDSCs et TANs sont généralement associées à un mauvais pronostic pour le patient et à une résistance aux thérapies. Cependant, la présence de DCs associées aux tumeurs (TADCs) tend à réduire la progression du cancer et est souvent associée à une amélioration de la survie des patients. Par conséquent, supprimer les fonctions pro-tumorales et angiogéniques des TAMs, des MDSCs et des TANs et améliorer la capacité immuno-stimulatrice des TADCs, serait une approche anticancéreuse optimale. Cette revue se focalisera sur les différentes cellules myéloïdes associées aux tumeurs dans le TME, sur le rôle de l’infiltrat myéloïde dans l’immunologie tumorale et leur impact pronostique et/ou prédictif dans les cancers. Cibler les cellules myéloïdes dans les tumeurs est considéré comme une stratégie thérapeutique prometteuse et permettra d’améliorer l’efficacité des traitements actuels dont les immunothérapies.

Approche de la vaccination dans le cancer

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La compréhension des mécanismes d’immunosurveillance et d’échappement au système  immunitaire  dans le cancer a conduit au développement d’immunothérapies ayant pour but d’améliorer la réponse immunitaire des patients afin d’éradiquer les cellules tumorales. Dans ce cadre, différentes approches ont été étudiées, telles que la vaccination thérapeutique, qui repose sur la stimulation spécifique du système  immunitaire contre un ou plusieurs antigènes tumoraux. Ainsi, différentes stratégies de vaccination thérapeutique  ont été développées, sous différentes formes. Néanmoins, bien qu’elles aient été grandement améliorées, ces différentes stratégies ne permettent pas d’atteindre des bénéfices cliniques suffisants chez des patients atteints de cancers avancés. Compte tenu des nombreux mécanismes d’immunosuppression présents  au sein du microenvironnement tumoral qui limitent considérablement l’action de  la  vaccination,  des  études ont été développées pour tester des vaccins thérapeutiques en combinaison avec d’autres thérapies afin d’améliorer leur efficacité clinique. Ce dossier thématique présente les différentes approches vaccinales développées en termes d’antigènes ciblés, de formulation utilisée, d’adjuvants et de systèmes de délivrance mis au point, en soulignant les limites rencontrées par ces stratégies ainsi que les combinaisons étudiées entre vaccination thérapeutique et autres thérapies.