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L’altération transitoire des systèmes de réparation de l’ADN comme mécanisme de résistance aux thérapies ciblées dans le cancer colorectal

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La résistance des cellules tumorales aux thérapies ciblées a un impact clinique  majeur dans le traitement  du cancer, toutes causes confondues. Les mécanismes de résistance semblent multiples mais restent encore à déterminer, à l’instar de ceux observés chez les bactéries.

L’objectif de cette étude est d’évaluer l’adaptation des systèmes de réparation et de réplication de l’ADN de cellules de cancer colorectal comme mécanisme de résistance aux thérapies ciblées. Plusieurs lignées cellulaires humaines de cancer colorectal BRAF mutées (mutation V600E) et sauvages ont été utilisées et traitées par cetuximab seul ou cetuximab et dabrafenib pour les cellules BRAF mutées.

Les résultats montrent que les cellules tolérantes à ces traitements ont une régulation négative des sys­tèmes de réparation et de réplication de l’ADN (système MMR et recombinaison homologue), une augmen­tation concomitante des polymérases favorisant les erreurs de réparation de l’ADN et une augmentation de leur capacité à muter. Ces modifications conduisent à des altérations des régions microsatellitaires. Elles sont observées in vivo dans un modèle de xénogreffe de patients et ex-vivo sur des prélèvements tumoraux de patients sous traitement. Ce phénomène est réversible et serait donc un mécanisme de résistance tran­sitoire aux thérapies ciblées.

En conclusion, l’altération des systèmes de réparation de l’ADN en réponse à un traitement par anti-EGFR et anti-BRAF semble être un des mécanismes de résistance des cellules de cancer colorectal aux thérapies ciblées. Il serait intéressant d’étudier s’il existe des signatures de mutations spécifiques qui émergent lors de traitement par thérapies ciblées.

La révolution immuno-oncologique dans le mélanome et au-delà

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Alors que la survie globale à 5 ans des patients atteints d’un mélanome métastatique ne dépassait pas 10 % jusqu’à 2010 avec le traitement par dacarbazine, l’arrivée de l’immunothérapie avec les anti-CTLA4 (Yervoy®) en 2011, bien qu’induisant de fortes toxicités, a doublé la survie globale des patients la faisant passer désormais à 20 %. En parallèle, la découverte de la mutation BRAF chez près de 50 % des patients et l’arrivée dans un premier temps des monothérapies ciblant BRAF, puis des combinaisons ciblant BRAF puis MEK, ont conduit à une meilleure prise en charge du mélanome et une SG améliorée allant jusqu’à près de 50 % à 2 ans. Cependant, ces traitements ne donnent pas toujours de réponse durable et des phénomènes de résistances sont observés. Par la suite, les inhibiteurs du PD-1 ont été développés, et ont créé une révolution dans la prise en charge du mélanome métastatique, avec aujourd’hui des plateaux de survie globale importants et des réponses durables. La prise en charge du mélanome en adjuvant est également impactée après la présentation de récents résultats en immunothérapie et en thérapies ciblées BRAF / MEK montrant une augmentation de la survie chez les patients. Les anti-PD-1 sont devenus des acteurs majeurs et les enjeux aujourd’hui sont principalement le développement d’associations avec les anti-PD-1, la recherche de biomarqueurs de réponse et la durée optimale de traitement.